Nach gescheiterter Ehe mietet Meg Altman mit ihrer zuckerkranken Tochter Sarah in Manhattan ein Luxusdomizil an. In das Haus integriert ist ein mit allen technischen Raffinessen ausgestatteter „Panic Room“, eine Hochsicherheitszelle, in der man sich im Gefahrenfall in Sicherheit bringen kann. Diesen müssen Mutter und Tochter schon in der Nacht aufsuchen. Der Grund: Drei Verbrecher sind in die Villa eingedrungen, um die - ausgerechnet in jenem Schutzraum versteckten - Millionen des verstorbenen Vorbesitzers zu stehlen.