Die vier Schildkröten-Brüder leben nach ihrem Triumph über Shredder immer noch im Abwassersystem von New York, während Kameramann Vern an ihrer Stelle als Held gefeiert wird. Als Shredder von Wissenschaftler Stockman während seines Gefängnistransports befreit wird, treten die Turtles zur Gegenoffensive an. Doch Shredder entkommt durch ein intergalaktisches Portal, was ihn mit dem Schleimschurken Krang zusammenführt. Gemeinsam planen sie die Menschheit zu unterjochen, doch die vier Karatekröten stellen sich dagegen.