Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films haben Jake und Neytiri eine Familie gegründet. Ihre Kinder sind Neteyam, Loak und Tuktirey, der adoptierte Menschenjunge Miles "Spider" Socorro und die adoptierte Navi-Teenagerin Kiri. Doch ihre Heimat ist weiterhin nicht sicher - das müssen sie feststellen, als die Resources Development Administration (RDA) unter Führung von General Ardmore mit noch mehr Militär und einem alten Bekannten nach Pandora zurückkehrt, um den Planeten zur neuen Heimat der Menschheit zu machen. Bald sehen sich Neytiri, Jake und ihre Familie gezwungen, ihr Zuhause zu verlassen und beim Navi-Stamm der Metkayina Zuflucht zu suchen, der an den Küsten und Meeren des Mondes Pandora lebt und von der schwangeren Ronal und ihrem Mann Tonowari angeführt wird.