Alle Steine kommen in den Stoffbeutel und werden gut gemischt.
Jeder Spieler zieht verdeckt sechs Steine aus dem Beutel und stellt diese so vor sich ab, dass kein anderer Spieler die Farben und Symbole darauf sehen kann.
Ein Blatt und ein Stift werden zum Notieren der Punkte für jeden Spieler bereit gelegt (nicht im Spiel enthalten).
Die Spieler prüfen ihre sechs Steine. Der Spieler, dessen Steine die meisten Übereinstimmungen entweder in Farbe oder Form aufweisen, darf beginnen.

Der Startspieler eröffnet die Partie und legt die erste Reihe an Steine in der Tischmitte aus. (Eine Reihe besteht entweder aus Symbolen gleicher Farbe oder aus unterschiedlichen Farben mit gleichem Symbol.) Anschließend läuft das Spiel im Uhrzeigersinn so lange weiter, bis kein Stein mehr aus dem Beutel nachgezogen werden kann und der erste Spieler keine Steine mehr vor sich liegen hat.

Ist ein Spieler an der Reihe, so kann er als Aktion entweder einen oder mehrer Steine anlegen oder aber beliebig viele seiner Steine eintauschen.

Ein Spieler kann pro Spielzug einen oder mehrer Steine an einer Reihe der bereits ausliegenden Steine anlegen. Hierbei muss der Spieler sich an die folgenden Legeregeln halten:
- eine Reihe besteht immer entweder aus gleichen Symbolen oder gleichen Farben.
- in einer Reihe mit Steinen gleicher Farbe darf jedes Symbol nur einmal existieren.
- in einer Reihe mit Steinen aus gleichen Symbolen darf jede Farbe nur einmal vertreten
sein.
- eine Reihe kann maximal aus sechs Steinen bestehen.
- werden mehrere Steine im gleichen Spielzug an einer Reihe angelegt, so müssen diese nicht
nebeneinander liegen.
- pro Spielzug kann immer nur an eine Reihe angelegt werden.
- Steine oder Reihen, die durch eine leere Fläche voneinander getrennt sind, gehören zu
unterschiedlichen Reihen.
Hat ein Spieler seine Aktion “Steine anlegen” ausgeführt, so füllt er seinen eigenen Vorrat durch Nachziehen aus dem Stoffbeutel wieder verdeckt auf sechs Steine auf.

Ziel des Spiels ist es, so viele Punkte wie möglich zu sammeln. Nach jede, Spielzug notieren sich die Spieler ihre Punkte für die letzte Aktion auf einem Zettel. Für jeden Stein einer Reihe, an der angelegt wurde, erhält der Spieler einen Punkt. Sollte ein angelegter Stein sowohl waagerecht als auch senkrecht passen und sich folglich in zwei verschiedene Reihen integrieren, so zählt dieser Stein doppelt, der Spieler erhält für diesen Stein zwei Punkte. Des Weiteren gibt es für jeden Qwirkle sechs Sonderpunkte.

Wenn ein Spieler den letzten Stein legen konnte und keinen mehr hat erhält er zusätzlich 6 Punkte.