Leonard und Sheldon sind Spezialisten für Physik und die Strukturfeinheiten von Atomen. Doch wenn es um solche Atome geht, aus denen schöne Frauen zusammengesetzt sind, verstehen sie gar nichts mehr. Dennoch gelingt es den freundlichen Nerds, Beziehungen aufzubauen - nur ist die Wahl der Damen nicht immer optimal: So ist Sheldon in Staffel vier mit Amy, einer scharfsinnigen, aber nicht sehr anmutigen Frau, zusammen. Amy hat ein paar Eigenheiten, die den Freunden mächtig auf die Nerven gehen. Zusammen mit Sheldon aber bilden die zwei ein Gespann von unausstehlichen Wichtigtuern, das alle an den Rand des Wahnsinns treibt.