Leonard und Sheldon sind brillante Physiker - Genies im Labor, aber gesellschaftlich überall totale Nieten. Aber die schöne, gewiefte Nachbarin Penny will ihnen ein bisschen etwas über das Leben beibringen. Trotz ihrer holprigen Beziehung in der Vergangenheit haben Leonard und Penny endlich geheiratet. Sogar Sheldon hat eine Lebenspartnerin gefunden und mit der Neurobiologin Amy Farrah Fowler einen Beziehungsvertrag abgeschlossen. Vor Kurzem hat er sogar den nächsten Schritt gewagt und ihr einen Heiratsantrag gemacht. In ihrer Freizeit spielen Leonard und Sheldon gerne Fantasie-Rollenspiele mit ihrem ständig wachsenden Universum an Freunden, darunter auch die Mitwissenschaftler Raj, Howard und Howards niedliche Frau und Mikrobiologin Bernadette, die sich an das Leben mit ihrem neuen Baby gewöhnt.