Nachdem die Monster Mike Glotzkowski und James P. Sully entdeckt haben, dass sich mit Kinder-Lachen zehnmal mehr Energie produzieren lässt, als mit Kinder-Geschrei, hat sich das Arbeitsumfeld in der Firma komplett gewandelt. Inzwischen werden spezielle Scherzer engagiert, die Kinder überall auf der Welt zum Lachen bringen sollen. Das bringt den Uni-Absolventen Tylor Tuskmon in Schwierigkeiten, hat sich das gehörnte Monster doch Zeit seines Lebens auf das Kinder-Erschrecken vorbereitet. Damit er doch eine Anstellung bei Monster, Incorporated bekommt, wird Tylor von Mike und Sully im Hausmeister-Team des Unternehmens untergebracht. Hier trifft er auf die quirlige Val, den faulen Duncan, die dreiäugige Cutter und den Chef des Teams, Fritz. Gemeinsam haben sie Aufgaben im ganzen Bereich des Unternehmens zu erledigen, die ihnen immer neue Abenteuer ermöglichen.