Das Ehepaar Eleanor und Fredrick Little aus New York, möchte ein zweites Kind adoptieren und entscheiden sich für den putzigen Mäusejungen Stuart. Der Mäuserich hatte die Hoffnung ein neues Zuhause zu finden schon fast aufgegeben, stößt bei seinem neuen Bruder George aber auf Ablehnung. Erst als der flinke Nager für den wenig selbstbewussten Jungen ein Modellbootrennen gewinnt, wird Stuart akzeptiert. Allerdings nicht von Hauskater Snowbell, der sich bei seinen Freunden lächerlich macht, weil eines seiner Herrchen eine Maus ist. Er schmiedet einen finsteren Plan, um Stuart aus dem Haus zu vertreiben.