Die Episoden handeln von einzelnen Aufträgen und Abenteuern der Serenity und seiner Crew zu Beginn des 26. Jhdt. n. Chr., die sich meist in den äußeren Welten der kontrollierenden Staatsmacht, der sogenannten “Allianz”, abspielen. In diesen äußeren Welten herrschen oft Verhältnisse wie im Wilden Westen der amerikanischen Pionierzeit, da sie nur unter bedingter Kontrolle durch die Regierungstruppen sind. Ein Episoden übergreifender Handlungsstrang ist die Flucht der Tam-Geschwister vor den Regierungstruppen und der Versuch Simons den Geisteszustand seiner Schwester River zu stabilisieren.