Die Serie handelt von den hochintelligenten jungen Physikern Leonard Hofstadter und Sheldon Cooper, deren WG gegenüber der Wohnung der hübschen Kellnerin Penny liegt. Dabei wird die geekhafte Art der beiden Wissenschaftler durch die Naivität, aber auch die Sozialkompetenz bzw. den gesunden Menschenverstand der Nachbarin, einer anfangs klischeehaften Blondine, kontrastiert. Nach einigen Schwierigkeiten werden sie und Leonard ein Paar. Ergänzt wird das Trio durch den jüdischen Ingenieur Howard Wolowitz und den indischen Astrophysiker Rajesh Koothrappali. Die vier Freunde verbindet eine große Leidenschaft für Comics, Science-Fiction (insbesondere Star Trek), Computer- und Videospiele sowie das Tragen von Kostümen. Nachschub für diese Interessen holen sie sich regelmäßig im Comic-Laden von Stuart Bloom. Sie beschäftigen sich intensiv mit Naturwissenschaften und Technik und arbeiten alle am California Institute of Technology (Caltech) in Pasadena. Im weiteren Verlauf der Serie treten Bernadette Maryann Rostenkowski, Mikrobiologin und Howards spätere Frau, sowie Amy Farrah Fowler, Neurobiologin und Sheldons spätere Freundin, auf, während sich das anfangs eigentümliche Sozialverhalten der Wissenschaftler normalisiert.